肝癌按照肿瘤最早出现的部位，可分为原发性肝癌和继发性肝癌。原发性肝癌(primary liver cancer)是从最早从肝组织开始并形成的癌症，继发性肝癌(secondaryliver cancer)是从其他部位扩散到肝部的癌症，这两种占比约为4:1。按照病理类型，原发性肝癌主要包括肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和HCC-ICC混合型，其中HCC约占原发性肝癌的90%，因此现有肝癌疗法、在研疗法主要围绕着肝细胞癌(HCC)进行。
来源：公开数据，中康产业资本研究中心
图表2. 肝癌的病变过程
据文献中的2018年全球及中国癌症统计，结合国际抗癌联盟(UICC)的GLOBCAN 2018全球癌症数据在线数据库，在2018年，肝癌是我国第四位常见恶性肿瘤(年龄标化率为18.3人/10万人)及第三位的肿瘤致死病因(年龄标化率17.1人/10万人)。肝癌在中国男性中发生率居第四位，年龄标化率27.6人/10万人，在男性中的致死率居第二位，年龄标化率25.6人/10万，对于中国女性，相关数据均不在前五位。肝癌在中国男性中的发病率、死亡率数据远高于女性，可能与饮酒习惯相关。中国是全球肝癌的集中高发区，原发性肝癌患病和死亡人数分别占全球的54.6%和53.9%。
肝癌早期无症状或不明显，通常不会引起患者注意，等到出现咳血、胸痛、发热等典型症状，则已经进展到中、晚期。目前确诊的肝癌患者中只有约20%处于早期，可通过手术获得相对较好的治疗效果，其他患者只能通过介入治疗、消融、化疗、靶向药物、免疫疗法等控制疾病进展，尽量延长生存期。根据今年1月发表在CA Cancer J Clin期刊的《Cancer statistics, 2020》(2020年癌症统计)，美国从2009~2015年，肝癌的5年生存率为18%，在全部癌种中倒数第二，仅高于“癌症之王”胰腺癌的9%。
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现已上市的肝癌靶向药物数量有限，这是因为新药研发困难，而此困境主要由三方面的因素导致。首先，不同于非小细胞肺癌有明确的驱动基因(如EGFR、KRAS、ALK、ROS1等)，目前未发现明确的肝癌驱动基因，具有明显的异质性，除了c-Met(酪氨酸蛋白激酶Met或肝细胞生长因子受体HGFR)可能起到相对重要的作用。目前对肝癌有效的靶向药物，如索拉菲尼、瑞戈非尼、仑伐替尼，都为多靶点药物。其次，肝癌与感染密切相关，患者通常合并乙肝、丙肝等肝病，对肝癌药物的安全性提出了更高要求。最后，全球肝癌集中于中国，在新药研发实力强大的发达国家则相对较少，导致对肝癌药物研发的热情和投入相对有限。
鉴于肝癌靶向药物较少，化疗药凭借多样化的联合使用以及与肝动脉化疗栓塞术(TACE)配合使用，在肝癌治疗中占据主导地位。化疗药在临床实践中不断发展、完善使用方法，如FOLFOX4方案(奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶)是中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南推荐的一线化疗方案，吉西他滨和顺铂联用是肝内胆管癌(ICC)的一线化疗方案。
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靶向药物
一线治疗：索拉非尼
索拉非尼(sorafenib, Nexavar)由拜耳(Bayer)研发，于2005年获美国FDA批准上市，是全球首个获批上市的口服多靶点激酶抑制剂。该药于2006年获批进入中国，商品名多吉美，用于一线治疗不能手术的晚期肝癌患者。该药通过抑制Raf/Mek/Erk信号通路，直接抑制肿瘤生长，还通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管的形成，间接抑制肿瘤生长。索拉非尼全球销售额于2015年达峰，此后受竞品冲击持续下降，2018年全球销售额7.12亿欧元，同比降低14.63%。索拉非尼在进入中国医保前，约5万/月的高昂药费限制了临床使用，2017年7月纳入国家医保目录后费用降至约1万/月，实现放量。2018年中国样本医院销售额3.61亿元，同比增长85%。
根据在欧洲和美国进行的多中心双盲安慰剂对照III期临床研究Sharp，用药组患者OS(总生存期)中位值相对安慰剂组延长，10.7个月 vs7.9个月，但ORR(客观缓解率)较低，仅2%。根据在亚太地区进行的多中心双盲安慰剂对照III期临床研究Oriental，用药组患者OS中位值相对安慰剂组延长，6.5个月 vs 4.2个月。索拉非尼会增加腹泻、体重减轻、手足皮肤反应与低磷血症的风险。在索拉非尼之后出现的靶向药物，如西妥昔单抗、贝伐单抗、拉帕替尼、舒尼替尼、雷莫芦单抗等，在与索拉非尼的头对头试验中，主要终点OS均未优于索拉非尼，或因严重不良事件提前终止试验。虽然索拉非尼仅能延长3个月左右的中位总生存期，且还有安全性问题，但仍然是近十年内唯一用于晚期肝细胞癌全身治疗的药物。索拉非尼的化合物专利已于2020年1月到期，晶型专利将于2025年9月到期。
一线治疗：仑伐替尼
根据在欧洲和美国进行的多中心双盲安慰剂对照III期临床研究Sharp，用药组患者OS(总生存期)中位值相对安慰剂组延长，10.7个月 vs7.9个月，但ORR(客观缓解率)较低，仅2%。根据在亚太地区进行的多中心双盲安慰剂对照III期临床研究Oriental，用药组患者OS中位值相对安慰剂组延长，6.5个月 vs 4.2个月。索拉非尼会增加腹泻、体重减轻、手足皮肤反应与低磷血症的风险。在索拉非尼之后出现的靶向药物，如西妥昔单抗、贝伐单抗、拉帕替尼、舒尼替尼、雷莫芦单抗等，在与索拉非尼的头对头试验中，主要终点OS均未优于索拉非尼，或因严重不良事件提前终止试验。虽然索拉非尼仅能延长3个月左右的中位总生存期，且还有安全性问题，但仍然是近十年内唯一用于晚期肝细胞癌全身治疗的药物。索拉非尼的化合物专利已于2020年1月到期，晶型专利将于2025年9月到期。
一线治疗：仑伐替尼
卡博替尼(cabozantinib，Cabometyx/Cometriq)，由美国Exelixis公司开发，靶向c-Met、VEGFR1~3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT共9个靶点，分别于2012年、2016年4月、2019年1月年被美国FDA批准用于治疗甲状腺髓样癌、二线治疗晚期肾细胞癌、二线治疗肝细胞癌。HCC适应症获批基于随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究CELESTIAL，相比安慰剂组，卡博替尼组具有更长的中位OS(10.2个月 vs 8.0个月)，更长的中位PFS(5.2个月 vs 1.9个月)。该药在中国尚未获批上市。
雷莫芦单抗(ramucirumab,Cyramza)，由礼来(Eli Lilly)研发，通过与VEGFR2结合阻断下游相关通路达到促使肿瘤细胞凋亡的目的。该药于2014-2015年先后被美国FDA批准用于治疗胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌，2019年5月获批用于经索拉非尼治疗后且AFP(甲胎蛋白)≥400 ng/mL的肝细胞癌患者，是FDA批准的首个生物标志物(biomarker)驱动的肝癌疗法。AFP是与多种肿瘤的发生发展密切相关的糖蛋白，目前临床上主要作为常见血清标志物，用于原发性肝癌的诊断及疗效监测。在一项随机双盲安慰剂对照的III期临床研究REACH-2中，对于先前接受过索拉非尼治疗且AFP≥400 ng/mL的HCC患者，雷莫芦单抗治疗组(n=197)相比安慰剂组(n=95)提高了中位OS(8.1个月 vs 5.0个月)。该药在中国尚未获批上市。
目前中国市场已上市8款PD-1/PD-L1单抗，包括2家进口PD-1单抗、2家进口PD-L1单抗，4家国产PD-1单抗。在竞争异常激烈的局面下，拓展适应症及联合用药是显见的策略，肝癌作为中国肿瘤中的大适应症，且现有化疗、靶向疗法疗效有限，存在较多未被满足的临床需求，自然成为各家必争之地。目前已有12款PD-(L)1单抗在中国开展关于肝癌适应症的临床试验，涉及一线至三线治疗及辅助治疗，其中有4款单抗(复宏汉霖、康方生物、正大天晴、誉衡药业)在中国未有任何适应症获批(图表8)。
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2020年3月6月，恒瑞医药发布公告称，卡瑞利珠单抗(商品名艾瑞卡)获批新适应症，用于单药治疗接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者，成为国内首款获批肝癌适应症的PD-1单抗。二线治疗晚期HCC是恒瑞PD-1单抗继2019年5月获批三线治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)后，在中国获批的第二个适应症。
目前全球针对肝细胞癌(HCC)的药物研发以查点(PD-1等)抑制剂为主，但是免疫检查点抑制剂和化疗/靶向药物的联用日渐突出(图表8)，比如大放异彩的“T+A”组合，即PD-L1单抗Tecentriq(aezolizumab，阿替利珠单抗)+Avastin(bevacizumab，贝伐珠单抗)。针对肝癌的小分子靶向药多以VEGFR、FGFR、PDGFR、c-Met等多靶点抑制剂为主。
国内头部研发企业恒瑞、君实、信达、百济等都将肝癌作为重点布局的适应症领域，纷纷开展了PD-1单抗单药或联合用药作为各线疗法治疗肝癌的末期临床研究，未来可能会出现多款产品扎堆获批肝癌适应症的情况。国内企业在小分子靶向药领域进行差异化研发，如泽璟制药的氘代索拉非尼，众生药业的SMO抑制剂，广生堂的c-Met单靶点抑制剂(图表10)。此外，国内也有企业在为专利已到期或即将到期的索拉非尼等药物开发仿制药、生物类似药(图表11)。
结语
中国每年新增和死亡肝癌患者均占全球一半以上，在中国的前5大癌种中，唯有肝癌是中国独有的大适应症，在美国等发达国家则不在前5之列。肝癌作为一种与感染密切相关的癌症，随着中国乙肝疫苗的普及、丙肝治疗药纳入2019国家医保目录带来的放量，肝癌增量空间将逐渐减少。更重要的是，随着中国新药研发实力的不断增强，相信在不久的将来，中国彻底攻克肝癌不再是梦。
